潔凈室及HVAC系統(tǒng)驗證

一.  縮略語簡介

1、  CFDA  中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局

2、WHO  世界衛(wèi)生組織

3、EU  歐洲聯(lián)盟（歐盟）

4、EMEA  歐洲藥品管理局

5、ISO  標準化組織

6、ISPE  制藥工程協(xié)會

7、ICH  人用藥品注冊和醫(yī)藥技術協(xié)調會議

8、PIC/S  藥品檢查合作計劃（藥品檢查協(xié)會）

9、FDA  美國食品藥品監(jiān)督管理局

10、NEBB  美國國家環(huán)境平衡局

11、IEST  美國環(huán)境科學與技術協(xié)會

12、AHU  組合式空調機組

13、HVAC  供熱通風與空調系統(tǒng)

14、FFU  風機處理單元

二. 參考文件

1、2010年版GMP

2、歐盟藥品法規(guī)第4卷GMP（人用和獸用藥品）

3、歐盟GMP的附錄1-無菌藥品的生產，2003版

4、歐盟GMP的附錄11-計算機化系統(tǒng)增補指南

5、歐盟GMP的附錄15-驗證和確認

6、FDA 聯(lián)邦法規(guī)第21篇第210部分，有關藥品生產、加工、包裝和貯存的CGMP總則

7、FDA 聯(lián)邦法規(guī)第21篇第211部分，成品藥的現(xiàn)行生產質量管理規(guī)范

8、FDA 聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11部分，電子記錄和電子簽名

9、FDA 無菌工藝的無菌藥品生產的指南，2004年9月

10、NEBB 潔凈室認證測試程序性標準 2009年 第三版

11、ISPE 新建和改造的工廠制藥工程指南，第1卷-化學原料藥工廠，1997年11月

12、ISPE 新建和改造的工廠制藥工程指南，第3卷-無菌生產設施，第2版，2011年9月

13、ICH Q7a：活性藥物成分的生產質量管理規(guī)范

14、PIC/S P1009-1公用設施的檢查

15、ISO14644、GB/T 25915-2010（ISO14644:1999）潔凈室及相關受控環(huán)境

ISO14644-1:2015已發(fā)布：空氣潔凈度等級（2015-12-15）

GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999)空氣潔凈度等級

GB/T25915.2-2010(ISO14644-2:2000) 檢測與監(jiān)測技術條件

GB/T25915.3-2010 (ISO14644-3:2005)檢測方法

16、GB 50073-2001潔凈廠房設計規(guī)范

17、GB 50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范

18、GB 50591-2010潔凈室施工及驗收規(guī)范

19、GB51110-2015 潔凈廠房施工及質量驗收規(guī)范（2016-2-1實施）

20、GB 50019-2003采暖通風與空氣調節(jié)設計規(guī)范

21、GB 50243-2002通風與空調工程施工質量驗收規(guī)范

22、GB 14925-2010實驗動物環(huán)境及設施

23、GB/T14294-2008 組合式空調機組

24、GB/T19232-2003 風機盤管機組

25、GB/T16292-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法

26、GB/T16293-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測試方法

27、GB/T16294-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測試方法

三.  法規(guī)要求

1、GMP第四十六條　為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據(jù)所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：

（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告；

（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；

（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類藥品必須使用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開；

（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經過凈化處理；

（六）藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。

2、GMP 第四十八條　應當根據(jù)藥品品種、生產操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統(tǒng)，使生產區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環(huán)境符合要求。
潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)?/span>壓差梯度。
口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料zui終處理的暴露工序區(qū)域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據(jù)產品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。

3、GMP-無菌藥品附錄第八條潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。

4、GMP-無菌藥品附錄第九條  無菌藥品生產所需的潔凈區(qū)可分為以下4個：

*：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經過驗證。注：*單向流應測試風速（對單向流品質做細致確認時，還應做風速不均勻度，應不大于0.25）、氣流流型（氣流組織）。

在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。注：密閉、隔離器。

B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作*潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

以上各空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：

注：

（1）為確認*潔凈區(qū)的，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。*潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。

（2）在確認時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應當采用等動力學的取樣頭。

（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“zui差狀況”下進行動態(tài)測試。

注：

1、每個采樣點的采樣量不得少于1立方米，這里的1立方米是指單次。有人會認為如果這個采樣點采樣2次，每次采樣500L即可，2次加起來1000L，這個想法是錯誤的，參照GB/T25915.1-2010 （ISO14644-1:1999）。

2、關于確認時的單次采樣量，大家參考ISO14644-1。

按照上式，以此計算得出ABCD級的單次zui少采樣量應為1000L、690L、6.9L、0.69L，由于還需滿足每個采樣點的采樣量不少于2L，因此修正為1000L、690L、6.9L、2L。如果我們以后使用流量為100L/min的塵埃粒子計數(shù)器，結合每次采樣時間不少于1min，則單次采樣時間設為10min、7min、1min、1min即可。

由于A、B級單次采樣量較大，C、D級單次采樣量較小，因此A、B級使用100L/min流量的塵埃粒子計數(shù)器，C、D級使用28.3L/min流量的塵埃粒子計數(shù)器即可（單次采樣時間也是1min、1min）。

3、采樣點數(shù)和次數(shù)：

3.1采樣點數(shù)：

3.1.1參照GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999），采樣點數(shù)采用公式計算，A為潔凈室或潔凈區(qū)的面積，單位為平方米（m²），N_L為zui少采樣點數(shù)量（修約為整數(shù)）

注：有四舍五入制（GB51110-2015 P98）和直接進制，我們一般是采用直接進制。

3.1.2參照GBT16292-2010：醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法，zui少采樣點數(shù)目可采用3.1.1的面積法，也可參照表格查閱。對于任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點的數(shù)目不得少于2個。

3.1.3參照ISO14644-1：2015，采樣點數(shù)有了較大的改變，如下圖?？傮w上來說，采樣點數(shù)相較之前增加了。

根據(jù)左邊的面積，對應右邊的采樣點數(shù)。當面積處于兩個面積之間時，采用大的面積對應的采樣點數(shù)。如果過1000m²,則按照公式計算，A代表某潔凈室的實際面積。

3.1.4 總結：采樣點數(shù)如果采用公式

計算是可以滿足GMP的，畢竟GB/T25915.1-2010 參照的是ISO14644-1:1999，如果過認證，采用ISO14644-1:2015的方法。

3.2采樣次數(shù)

3.2.1 GB/T25915.1-2010 （ISO14644-1:1999）中提到，當僅僅需要一個采樣點時，則該點zui少進行三次采樣。沒有針對zui小采樣點等的要求。

3.2.2GB/T16292-2010中提到，對任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點的數(shù)目不得少于2個，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個采樣點的采樣次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同。

3.2.3總結：上述兩個論點本身是矛盾的，我們一般采用GB/T16292-2010的方法，至少2個點，總采樣次數(shù)不少于5次。如果按照ISO14644-1:2015來講，2m²及以內采樣點為1個，當然面積不大于2m²時，我們也可以測試2個點，畢竟1個只是zui少采樣點數(shù)目。

5、GMP-無菌藥品附錄第十條  應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：

（一）根據(jù)潔凈度和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。

（二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對*潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。*潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。

（三）在B級潔凈區(qū)可采用與*潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰*潔凈區(qū)的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。

（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。注:采樣管長度在GBT16292-2010中是：除另有規(guī)定外，長度不得大于1.5m。在藥品GMP指南-無菌藥品P305規(guī)定為1m以內。

（五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。

（六）在*潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 µm的懸浮粒子時，應當進行調查。

（七）生產操作全部結束、操作人員撤出生產現(xiàn)場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。

（八）應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質確定，但自凈時間應當達到規(guī)定要求。

（九）應當根據(jù)產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成影響。

注：1、日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。除了做確認、空氣凈化系統(tǒng)確認時，平時日常監(jiān)控時（不管是靜態(tài)還是動態(tài)），采樣量可以不符合上面的公式或表格要求。

2、應當根據(jù)產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數(shù)，溫濕度指標可以不依據(jù)18-26℃、45-65%的要求來制定，而是著重強調了產品及操作性質。

3、在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對*潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。所以灌裝組件組裝時、隧道烘箱出瓶、灌裝、加膠塞、凍干機進箱、濕熱滅菌柜出箱等位置都屬于關鍵操作，風險較大，一般會加裝實時監(jiān)測裝置。

6、GMP-無菌藥品附錄第十一條

應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。注：成品批記錄內應附上動態(tài)環(huán)境監(jiān)測的數(shù)據(jù)在里面，作為產品放行的依據(jù)。

對表面和操作人員的監(jiān)測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準⁽¹⁾如下：

注：

（1）表中各數(shù)值均為平均值。

（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。

7、GMP-無菌藥品附錄第十二條

應當制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應當詳細說明結果標時需采取的糾偏措施。

注：1、藥品GMP指南-無菌藥品（14.3.1）中提到：

1.1限度確定可以根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，結合不同潔凈區(qū)的標準制訂。如采用數(shù)理統(tǒng)計（正態(tài)分布法）的方法，一般可以將平均值加上2倍的標準差作為警戒限，加上3倍的標準差作為糾偏限度。

1.2其他模型基于負二項分布，泊松，韋伯或基于其他指數(shù)分布模型也是可以的。對于不同的數(shù)據(jù)選擇不同的模型來確定其限度值。典型的是在環(huán)境控制區(qū)域，污染并不屬于正態(tài)分布。環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)可進行評估，以確定合適的方法來設定限度值。

1.3對新廠房而言，可根據(jù)以前的類似設施或工藝制定這些限度，并且要進行一段時間的環(huán)境監(jiān)測，根據(jù)檢測數(shù)據(jù)來評價事先確定的警戒線度是否合適，并做出相應調整。

1.4糾偏限度不得高于相應潔凈下的參照性限度標準（GMP、等規(guī)定的環(huán)境控制標準）。-就是不能過法規(guī)標準啦。

2、藥品GMP指南-質量控制實驗室與物料管理（18.7）中提到：

2.1行動值和規(guī)定應符合本國GMP的規(guī)定。關于警戒限的選擇沒有固定的做法，各企業(yè)可以根據(jù)本企業(yè)的具體情況及歷史數(shù)據(jù)自己制定。對已一個新的系統(tǒng)或系統(tǒng)的歷史數(shù)據(jù)不全的情況下，警告值一般設定為行動值的50%。例如純化水的行動值為100cfu/ml，對于新系統(tǒng)警告值因為50cfu/ml。

2.2當根據(jù)開始數(shù)據(jù)（至少一年的數(shù)據(jù)）設定警告值時，這里一個已經被成功應用于制藥企業(yè)的常用方法：閾值法。

2.2.1所有歷史數(shù)據(jù)的95%位于警告值以下，而5%大于或等于警告值；

2.2.2計算的結果不是整數(shù)，取整至下一個整數(shù)；

2.2.3所有的數(shù)據(jù)應按照數(shù)值從小到大排序；

2.2.4警告值必須zui低為行動值的10%，zui高為行動值的50%。即：如果計算出的警告值低于行動值的10%，則取行動值的10%為警告值；如果計算出的警告值高于行動值的50%，則取行動值的50%為警告值。（當然，如果計算出的警告值高于行動值的50%，說明系統(tǒng)有可能存在風險，需要進行調查糾正。）

3、總結：當為新系統(tǒng)時，可以參照已有類似的系統(tǒng)制定標準，或者制定警戒限為行動線的50%。當為舊系統(tǒng)且有足夠數(shù)據(jù)時，如果符合正態(tài)分布法，則可以選擇平均值±2倍和3倍的標準偏差作為警戒限和糾偏限，如中間產品質量標準等，如果不符合正態(tài)分布，如潔凈室污染等，可以采用閾值法。

8、GMP-無菌藥品附錄第十三條

無菌藥品的生產操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。

注：

（1）軋蓋前產品視為處于未密封狀態(tài)。

（2）根據(jù)已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的*送風環(huán)境中進行。*送風環(huán)境應當至少符合*區(qū)的靜態(tài)要求。注：應特點注意*和*送風環(huán)境的區(qū)別，*應同時滿足靜態(tài)和動態(tài)要求，*送風環(huán)境只需滿足*區(qū)的靜態(tài)要求即可。

9、歐洲藥品管理局（EMEA）對藥品生產受控環(huán)境的基本要求

10、 美國食品和藥品管理局（FDA）的基本要求

11、世界衛(wèi)生組織（WHO）的基本要求

12、標準化組織（ISO）的基本要求

標準化組織（ISO）下屬的技術委員會TC 209，在編號ISO14644-1的技術標準中，對潔凈室受控環(huán)境的懸浮粒子濃度作了規(guī)定。

可見，各國/組織對藥品生產受控環(huán)境的空氣懸浮粒子指標，均以ISO的分級標準為準。各國的GMP僅對0.5μm和5.0μm兩種粒子濃度有規(guī)定。EMEA和WHO的GMP采用ABCD分級，并且對應ISO相應的等級，而FDA的GMP標準仍采用每立方英尺0.5μm微粒數(shù)作為分級標準，并且參考了ISO的。中國GMP與EMEA的GMP在潔凈室分級、空氣懸浮粒子濃度、微生物限度等指標上一致。但中國GMP對非無菌藥品的生產環(huán)境，明確規(guī)定參照無菌藥品的D級標準，而其他相關法規(guī)則無此要求。

13、GMP *百三十八條

企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。

SIA評估（系統(tǒng)影響性評估）

CCA評估（部件關鍵性評估）

將潔凈廠房和空調凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關鍵和非關鍵兩種。

調試驗收的參與

注：直接影響系統(tǒng)因為需要做驗證或確認工作，QA應參加直接影響系統(tǒng)的調試工作，作為工程的接入點，能夠更好地指導驗證工作，保證驗證工作質量。

四.  空調機組的調試驗收（參照GB/T 14294-2008組合式空調機組）

1、文件檢查（現(xiàn)行、有效、齊全）

2、安裝記錄檢查（監(jiān)理記錄）

3、主要零部件檢查（規(guī)格正確，部件齊全）

4、結構和外觀檢查（符合標準）

5、公用工程檢查（現(xiàn)場安裝與設計保持一致）

6、空調機組漏風量測試

取一外部風機，與空調機組對接，將空調機組其余開口部分封堵嚴密，使用外補風機對空調機組進行打壓，在保壓1000Pa的條件下，測量外部風機送風量。

漏風率=L_送風/L_額定×

7、運行前檢查（可保證啟動）

7.1檢查風扇葉片的不平衡度

7.2檢查皮帶輪矯正情況和皮帶的張力，是否滿足要求。

7.3檢查各風閥是否處于開啟狀態(tài)。

7.4檢查各過濾器安裝是否符合要求。

7.5檢查新風段、表冷端、風機段、加熱段、加濕段和出風段是否符合開機條件。

7.6點動風機，檢查風機轉向與風扇罩上的箭頭是否一致。

8、部件功能測試（可用）

9、運行參數(shù)測試

9.1輸入功率測試（≤額定值×110%）

9.2機外靜壓測試（≥額定值×90%）

9.3風量測試（≥額定值×95%）

方法：在空調機組總送風管或空調機組內部選取合適的截面位置。在測量界面上布置測試點，采用風速儀測量所選截面上各點的速度。至少應重復進行三次測量，取三次測試風速的算術平均值，即截面平均風速。

計算：由截面平均風速和面積計算風量：L=3600×A×V

     L-風量，m³/h；

V-截面平均風速，m/s；

A-測量風管的截面積，m²。

測量截面的位置選擇：應選擇在機組入口或出口直管段上，距上游局部阻力管件（風閥、管道靜壓箱、彎頭、三通、過濾器等）2倍以上的管徑的位置。如不能滿足上述要求，其選取原則是測量截面在直管段上，該測量截面到上游氣體產生局部阻力管件的距離L₁是該截面到下游氣體產生局部阻力管件的距離L₂的2.6倍，即L₁=2.6L₂。

測試孔的布置方法：

9.4噪音測試（≤標準值或設計值）

9.5風機轉速測試（能達到而定轉速）

9.6電機溫度測試（額定工況運轉2h，外殼≤70℃，軸承≤80℃）

10、     凝露試驗測試（開啟冷凍水4h，無凝露滴下）

11、     凝結水排除能力測試（開啟冷凍水4h，排水流暢，無溢出）

五.  廠房及空調凈化系統(tǒng)的確認

1、系統(tǒng)影響性評估（SIA評估）-參考ISPE指南：調試與確認

1.1一般會用到以下圖紙：工藝設備平面布局圖、空調分區(qū)平面布局圖、空調系統(tǒng)原理圖、空調系統(tǒng)PID圖。

1.2一般來說，有潔凈要求的潔凈廠房及相關的空調凈化系統(tǒng)都將被判定為直接影響系統(tǒng)；部分系統(tǒng)雖然無潔凈要求，但系統(tǒng)中的部分參數(shù)將作為生產工藝的決定性因素，如溫度管理系統(tǒng)，包括冷庫、溫室等，此類系統(tǒng)也在直接影響系統(tǒng)之列。除直接影響系統(tǒng)之外的系統(tǒng)，可按照其具體功能定義為間接影響系統(tǒng)或無影響系統(tǒng)。直接影響系統(tǒng)遵循GEP要求設計和調試，并根據(jù)GMP要求驗證，間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)僅遵循GEP要求進行設計和調試。

注：個人覺得這個SIA其實在放在驗證主計劃里做即可，它只是為了確認哪些東西需要做驗證，哪些東西不需要做驗證，或者說驗證主計劃所有驗證項是依據(jù)SIA來確定的，驗證項不得少于SIA評估出來的zui少項。體現(xiàn)了驗證和確認的范圍要通過廣度來實現(xiàn)。

2、部件關鍵性評估（CCA評估）-參考ISPE指南：調試與確認

2.1將潔凈廠房和空調凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關鍵和非關鍵兩種。

2.2確定部件時應充分考慮PID信息和部件清單，有部件編號的部件都應該評估。空調系統(tǒng)的主要部件包括：風管、新風閥、送風閥、回風閥、排風閥、靜壓箱、過濾器、回風口等。

2.3確定功能是應充分考慮有機功能的實現(xiàn)?？照{凈化系統(tǒng)的功能如下：風量/換氣次數(shù)、壓差、氣流流型、自凈時間?？照{凈化系統(tǒng)中的關鍵部件/功能有：過濾器、風量/換氣次數(shù)、壓差、氣流流型、自凈時間。

3、風險評估

針對每一個系統(tǒng)部件或功能參數(shù)，使用失效模式影響分析（FEMA）的風險管理工具進行風險評估，并采取措施降低較高等級的風險。下面舉例：

注：2項和3項是針對具體設備部件/功能進行風險評估的，找出關鍵部件/功能以及風險，可放在每個設備的驗證方案內，以明確每個驗證對象的具體驗證項目，或者在驗證方案外單獨寫一份風險評估報告也行。

4、設計確認

4.1文件的準備

4.1.1URS

4.1.2招標文件中的技術章節(jié)（等同于URS，或者直接使用URS作為附件）

4.1.3投標文件中的技術章節(jié)（與招標文件中的技術章節(jié)響應）

4.1.4設計院詳細設計文件

4.1.5施工單位二次深化設計文件

4.1.6施工單位出具的施工說明文件

4.1.7計劃采用的各組件說明資料

4.2DQ實施

4.2.1在施工之前，設計與施工文件都要逐一檢查確保滿足招標文件、URS以及GMP要求。DQ應該持續(xù)整個設計階段，從概念設計到開始采購施工，是一個動態(tài)過程。DQ的形式是多樣的不固定的，會議記錄、技術交流記錄、郵件等都是DQ證明文件。通用做法是設計文件zui終確定后總結一份DQ確認報告，一般包括以下內容：

（1）對URS的審核確認：針對設計院設計內容對URS提出的要求逐項核對確認；針對施工單位的施工方案對URS進行確認。

（2）對GMP要求的符合性確認：施工圖設計的關鍵參數(shù)是否符合GMP要求；施工圖設計是否可以降低人為差錯；施工圖設計是否可以防止藥品交叉污染。

5、安裝確認

目的：應當證明潔凈廠房與空調凈化系統(tǒng)的建造和安裝符合設計標準。

5.1文件檢查

5.1.1檢查內容：

5.1.1.1設計資料，包括設計院設計內容和施工單位的二次深化設計內容。

a.暖通設計總說明、暖通施工總說明；

b.工藝設備平面布局圖；

c.潔凈區(qū)照明燈具平面布局圖；

d.潔凈區(qū)給排水平面布局圖；

e.空調系統(tǒng)原理圖；

f.新風、送風風管平面布局圖；

g.回風、排風風管平面布局圖；

h.送風風口、回風風口平面布局圖。

5.1.1.2施工單位的施工方案

5.1.1.3施工及驗收記錄

a.風管制作清洗記錄、漏風、漏光檢測記錄

b.空調系統(tǒng)吹掃記錄

c.過濾器安裝記錄

5.1.1.4系統(tǒng)各部件明材料。

a.壁板、頂板、龍骨的明文件

b.潔凈門、窗的明文件

c.地面材料的明文件

d.水池、地漏明文件

e.開關、電源插座、照明燈具、紫外燈具等電器元件的明文件

f.潔凈、指示燈等通訊原件的明文件

g.電磁閥、閉門器等控制元件的明文件

h.風管材質的明文件

i.各種風閥的明文件

j.風管消音材料的明文件

k.靜壓箱明文件

l.過濾器的明文件

m.其他部件的明文件

5.1.2判定標準：對上述文件資料進行逐項確認，所有文件資料應齊全、適用。

5.2平面布局檢查

5.2.1竣工圖和施工圖應能保持一致，如不一致，應能已經批準的設計變更文件。

5.2.2現(xiàn)場的平面布局和竣工圖應能保持一致。檢查項目包括但不限于：

A．潔凈區(qū)房間布局

B．潔凈區(qū)房門開向

C．潔凈燈具布局

D．電源插座布局

E．水池、地漏布局

F．空調機組布局

G．空調新風、送風、回風、排風風管布局

H．潔凈室送風、回風風口布局

5.3部件標準檢查

對構成潔凈廠房及空調凈化系統(tǒng)的各種部件進行檢查，檢查部件的型號、規(guī)格、生產、安裝位置是否與URS和施工設計文件一致。

5.4主要部件安裝結果檢查

5.4.1潔凈室表面及密封性檢查

判定標準：

內表面平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。

各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應當盡可能早生產區(qū)外部對其進行維護。

排水設施應當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應當盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。

5.4.2過濾器安裝檢查

判定標準：每塊過濾器均有過濾效率證書，所有過濾器都被正確安裝，保存了完整的安裝記錄。

6、運行確認

6.1文件確認

6.1.1檢查內容

檢查潔凈廠房及空調凈化系統(tǒng)OQ所需要的SOP、測試用儀器儀表的操作SOP 。

6.1.2判定標準

這些SOP是否都存在，并確認其處于已批準或草擬狀態(tài)。

6.2測試用儀器儀表的校準

6.2.1一些主要測試儀器（參考2003版藥品生產驗證指南、GB/T25915.3-2010 (ISO14644-3:2005) 檢測方法）

A、測量溫度：玻璃溫度計、熱電偶溫度計、電阻溫度計、自動記錄溫度記錄器

B、測量相對濕度：普通干濕球溫度計、通風干濕球溫度計（帶小風扇的干濕球溫度計）、毛發(fā)濕度計、自動記錄濕度記錄器

注：現(xiàn)在QC測試溫濕度基本都是一體式的溫濕度檢測儀了，直接讀數(shù)和記錄。